//
bạn đang xem...
Sử dụng thuốc, Thông tin Dược, Y học

Hệ thống men CARBOXYLASE và tương tác thuốc

[Namud.vn] – Tương tác thuốc là một trong những vấn đề đáng quan tâm hàng đầu của các dược sỹ lâm sàng. Rất nhiều nghiên cứu về cơ chế của các hiện tượng tương tác đã được tiến hành. Gần đây, bên cạnh hệ thống enzyme chuyển hóa cơ bản là cyt P450, người ta đã phát hiện ra vai trò của enzyme thủy phân carboxylesterase trong đáp ứng và tương tác thuốc.

featured-image

1. Các enzyme carboxylesterase (CE)

Họ cytocrom P450 là hệ thống enzyme chính tham gia vào chuyển hóa thuốc và liên quan tới nhiều tương tác thuốc. Các Carboxylesterase (CEs) là họ enzyme khác xúc tác phản ứng thủy phân các hợp chất nội sinh và ngoại sinh. CE1 là CE quan trọng nhất, nằm ở microsom gan cùng với 1 lượng nhỏ CE2. CE2 là CE duy nhất tìm thấy ở microsom ruột người. Tương tự các enzyme chuyển hóa khác, quá trình thủy phân xúc tác bởi CE sinh ra chất chuyển hóa thân nước hơn, dễ bị thải trừ qua thận. Thêm vào đó, một vài thuốc được tạo ra ở dạng tiền thuốc giúp tăng sự hấp thu dạ dày – ruột. Các tiền thuốc sau đó đã được chuyển hóa bởi các CE thành các gốc linh động.

2. Clopidogrel và hoạt động của carboxylesterase

Clopidogrel là 1 thuốc chống kết tập tiểu cầu có khả năng tương tác với các enzyme cytocrom P450 khác nhau, biến đổi hợp chất ban đầu thành chất chuyển hóa hoạt động. Tuy nhiên 85% hợp chất ban đầu bị bất hoạt do bị chuyển hóa thành hợp chất không hoạt động bởi CE1. Thêm nữa, chất chuyển hóa hoạt động của clopidogel cũng bị bất hoạt bởi CE1. Hoạt động của các thuốc ức chế CE1 có thể làm tăng đáp ứng với clopidogrel. Từ đó có thể làm giảm hoạt động của tiểu cầu và tăng nguy cơ chảy máu. Ethanol, một chất ức chế CE1 có thể làm chậm quá trình biến đổi clopidogrel thành chất chuyển hóa không hoạt động. Ảnh hưởng này có khả năng giúp cho nhiều phân tử clopidogrel được chuyển thành hợp chất hoạt động bởi Cyt P450.

Bảng: Ví dụ một số cơ chất và chất ức chế CE1, CE2

1

2

Tác nhân chống kết tập tiểu cầu, prasugrel là một cơ chất của CE2 trong ruột. CE2 biến đổi prasugrel thành một chất chuyển hóa bất hoạt, chất này sau đó được chuyển thành gốc hoạt động nhờ enzyme cyt P450. Ảnh hưởng của việc giảm tác động của CE2 trên nồng độ chất chuyển hóa hoạt động prasugrel và hiệu quả ức chế tiểu cầu là chưa rõ ràng. Lưu ý là aspirin, tác dụng tương tự clopidogrel và prasugrel, bị biến đổi bởi CE2 thành chất chuyển hóa không còn hoạt tính (chống kết tập tiểu cầu) là acid salicyclic.

3. Biến đổi hoạt động của các carboxylesterase

Clopidogrel được biết đến như một chất ức chế CE1. Nó làm giảm sự thủy phân oseltamivir xúc tác CE1 thành chất chuyển hóa hoạt động và làm giảm khả năng tiêu diệt virus. Các chất ức chế CE1 khác có thể làm giảm hoạt động của oseltamivir theo cách tương tự. Orlistat được biết đến là một chất ức chế CE2 mạnh trên in vitro, nhưng hiệu quả lâm sàng vẫn còn đang được xác định với các thử nghiệm in vivo.

Thêm vào đó, tương tự một vài cyt P450 khác, hoạt tính của CE1 được xác định trên khía cạnh di truyền học. Các bệnh nhân bị mất chức năng của CE1 do sự biến đổi di truyền tạo ra nhiều clopidogrel hoạt động (~60%) và làm giảm nhiều hơn sự kết tập tiểu cầu (29% với 43% của chất chuẩn) so sánh với bệnh nhân có chức năng CE1 bình thường.

Đồng thời với việc tăng tác dụng chống kết tập tiểu cầu là việc tăng nguy cơ chảy máu. Hiện tượng đa dạng về mặt di truyền của CE1 có thể được chứng minh bởi một vài cơ chất khác bao gồm oseltamivir và methylphenidate. Sự biến đổi về mặt di truyền của CE có khả năng làm biến đổi dược động học của cơ chất và có thể cả đáp ứng của thuốc.

4. Tổng kết

Cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để nhận diện cơ chất của CE1 và CE2. Ảnh hưởng của hiện tượng đa hình và đồng tác dụng của các chất ức chế và các chất kích thích CE cần được đánh giá thêm. Tuy nhiên. ở các cơ chất đã biết, các tương tác thuốc hay các biến đổi di truyền gây ra một vài thay đổi chắc chắn trong đáp ứng lâm sàng. Do đó, các dược sỹ nên tìm hiểu thêm các tương tác tiềm tàng liên quan tới CE1 và CE2

Bài nghiên cứu của hai Giáo sư Horn và Hansten, hiện đang công tác tại trường đại học Dược Washington. Để theo dõi thêm các bài viết của 2 giáo sư này, vui lòng truy cập đến địa chị: http://www.hanstenandhorn.com.

Tài liệu tham khảo:

  1. Laizure SC, Herring V, Hu Z, Witbrodt K, Parker RB. The role of human carboxylesterase in drug metabolism: have we overlooked their importance? Pharmacotherapy. 2013;33:210-222.
  2. Tang MJ, Mukundan M, Yang J, et al. Antiplatelet agents aspirin and clopidogrel are hydrolyzed by distinct carboxylesterases, and clopidogrel is transesterificated in the presence of ethyl alcohol. J Pharmacol Experiment Ther. 2006;319:1467-1476.
  3. Shi D, Yang J, Yang D, et al. Anti-influenza prodrug oseltamivir is activated by carboxylesterase human carboxylesterase 1, and the activation is inhibited by the antiplatelet agent clopidogrel. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319:1477-1484.
  4. Xiao D, Shi D, Yang D, Barthel B, Koch TH, Yan B. Carboxylesterase-2 is a highly sensitive target of the antiobesity agent orlistat with profound implications in the activation of anticancer prodrugs. Biochem Pharmacol. 2013;85:439-447.
  5. Lewis JP, Horenstein RB, Ryan K, et al. The functional G143E variant of carboxylesterase 1 is associated with increased clopidogrel active metabolite levels and greater clopidogrel response. Pharmacogenet Genomics. 2013;23:1-8.

Phuong Tran – Theo PharmacyTimes

About Nhóc Dược sĩ

Thông tin Dược ● Y học thường thức ● Tài nguyên học tập

Thảo luận

Chưa có phản hồi.

Bình luận

Mời bạn điền thông tin vào ô dưới đây hoặc kích vào một biểu tượng để đăng nhập:

WordPress.com Logo

Bạn đang bình luận bằng tài khoản WordPress.com Log Out / Thay đổi )

Twitter picture

Bạn đang bình luận bằng tài khoản Twitter Log Out / Thay đổi )

Facebook photo

Bạn đang bình luận bằng tài khoản Facebook Log Out / Thay đổi )

Google+ photo

Bạn đang bình luận bằng tài khoản Google+ Log Out / Thay đổi )

Connecting to %s

Nhóc Dược sĩ

Nhập địa chỉ email của bạn để đăng ký để theo dõi và nhận thông báo các bài viết mới qua email.

Nhóc Dược sĩ Fanpage

Lịch cập nhật bài viết

Tháng Một 2014
M T W T F S S
« Dec   Feb »
 12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031  

Biên tập viên

Đã truy cập

  • 164,434 lượt
%d bloggers like this: